Kök Hücre ve Kemik İliği Transplantasyonu Bilimine Katkıları

Dr. Demirer'in bilime katkılarını içeren en önemli çalışmaları kemik iliği transplantasyonu alanında olmuştur. Bu alandaki katkılarını şöyle sıralayabiliriz:

  • Dr. Demirer normal donörlerde ve hematolojik maligniteli yada solid tümörlü hastalarda periferik kök hücre mobilizasyonunun başarısına etki eden faktörleri ortaya koyan klinik çalışmalara öncülük etmiştir. (Bone Marrow Marrow Transplant vol 15, pp 915-922, 1995, Bone Marrow Transplant vol 15, pp 83-85, 1995; J Clin Oncol vol 13, pp 1714-1719, 1995; Bone Marrow Transplant vol 17, pp 937-941, 1996, Bone Marrow Transplant vol 18, pp 29-34, 1996, J. Clin Oncol vol:13, pp 2547-2555, 1995; Stem Cells vol:14, pp 90-105, 1996; Stem Cells vol:14, pp 106-116, 1996; Stem Cells vol:13, pp 63-70,1995; Bone Marrow Transplant vol:18, pp 29-34, 1996; J Clin Oncol vol:15, pp 684-690, 1997; J. Hematotherapy vol:8, pp 103-113)
  • Allojeneik ve otolog periferik kök hücre infuzyonlarını takiben graftın başarılı bir şekilde tutmasına etki eden faktörleri Dr. Demirer yaptığı çalışmaları ile ortaya koymuş ve periferik kök hücre tutmasında kemik iliği ana hücreleri olan CD34+ hücrelerin önemine işaret ederek hem allojeneik hemde otolog transplantların başarılı olması için hedef CD34+ hücre sayısının > 5 x 106/kg olması gerektiğini bildirmiştir. Dr. Demirer’in çalışmaları göstermiştirki infüze edilen CD34+ hücre sayıları < 2.5 x 106/kg olanların çok az bir kısmında, sayının 2.5-5 x 106/kg arasında olduğu vakaların ise ancak %50-60 ında, bu sayının > 5 x 106/kg olduğu vakaların ise %90-95 inde graft başari ile tutmaktadır ( Bone Marrow Transplant vol 15, pp 915-922, 1995; J Clin Oncol vol 13, pp 2547-2555, 1995; Bone Marrow Transplant vol 15, pp 83-85, 1995; Bone Marrow Transplant vol 17, pp 937-941, 1996; Bone Marrow Transplant vol 18, pp 29-34, 1996; J Clin Apheresis vol 13, pp 1-6, 1998; Blood vol 85, pp 1655-1658; Current Opinion in Hematology vol 2, pp 219-226, 1995; Stem Cells vol 13, pp 63-70, 1995; Stem Cells vol 14, pp 106-116, 1996; Blood vol 88, pp 2794-2800, 1996; Blood vol 88, pp 4132-4138, 1996, J Hematotherapy vol 8, pp 103-113, 1999).
  • Dr. Demirer yukarıda değinilen çalışmaları ve kemoterapiyi takiben büyüme faktörlerini (Growth Factors) kullanan allojeneik ve otolog kök hücre transplantı öncesi hücre mobilizasyonu teknikleri ile ilgili önemli 'peer reviewed' uluslararası dergilerde davet ile çok sayıda sitasyon alan review makalelerde yazarak transplant biliminin evrenselleşmesine katkıda bulunmaya çalışmıştır. 1999 yılı sonunda davet üzerine 'Journal of Hematotherapy' de yazdığı "State of The Art Review" çok olumlu değerlendirmeler almış ve kök hücre mobilizasyon teknikleri ile ilgili tartışmalı noktalara ışık tutmuştur. (Current Opinion in Hematology, vol:2, No:3, pp 219-226,1995; Stem Cells vol:13, pp 63-70,1995; Stem Cells vol:14, pp 106-116, 1996; J. Hematotherapy vol:8, pp 103-113).
  • Dr. Demirer aynı zamanda hem ABD hemde dünyada taxane grubu kemoterapotik ajanların kemik iliği transplantasyonu ünitelerine girmesine öncülük etmiştir. Dr. Demirer solid tümörlerde kök hücre mobilizasyonu için taxane grubu ile siklofosfamidi kombine etmiştir. Bu rejimde yüksek doz siklofosfamid (4 gr/m2 x 1) ve paclitaxel'i (250 mg/m2 x 1) takiben rekombinant human granulosit-koloni stimule edici faktörün (rhG-CSF) verilmesi ile refrakter meme ve over kanserli hastalarda transplant öncesi sitoredüksiyon ve kök hücre mobilizasyonu başarılı bir şekilde sağlanmıştır. Daha önce kök hücre zehiri (stem cell poison) olduğu düşünülen taxane grubunun siklofosfamid ve rhG-CSF ile birlikte kök hücrelerini başarı ile mobilize ettiği ve bu şekilde toplanan hücrelerin graftının hızla tuttuğunun gösterilmesi transplant bilimine önemli bir katkı sağlamıştır ( J Clin Oncol vol 13, pp 1714-1719, 1995). Dr. Demirer yaptığı bir randomize çalışma ile bu rejimin kemoterapi içeren diğer mobilizasyon rejimlerinden toplanan günlük CD34+ hücre sayısı baz alındığında daha başarılı olduğunuda göstermiştir ( J. Clin Oncol vol 15, pp 684-690, 1997). Bu otolog kök hücre transplantasyonu alanında önemli bir adım olup söz konusu rejim dünyada bir çok transplant merkezinde kullanılmaktadır. Bu rejim ile daha önceden kök hücreleri mobilize edilemeyen bir çok refrakter meme ve over kanserli hastalarda transplant öncesi yeterli sayıda CD34+ hücre elde edilerek daha fazla sayıda hastanın yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre nakli ile tedavisine yol açılmıştır (J. Clin Oncol vol: 13, pp 1714-1719, 1995; Current Opinion in Hematology vol 2, pp 219-226, 1995; Stem Cells vol 14, pp 106-116, 1996; J. Clin Oncol vol:14, pp 1447-1456, 1997; J. Hematotherapy vol:8, pp 103-113, 1999).
  • Dr. Demirer allojeneik kök hücre transplantasyonu alanındada çalışmıştır. Dr. Demirer dünyanın en büyük kemik iliği merkezi ve kemik iliği transplantasyonunun mekkesi olarak kabul edilen ABD nin Seattle şehrinde bulunan 'Fred Hutchinson Cancer Center' da diğer çalışma arkadaşları ve hocaları Dr. Appelbaum, Buckner, Bensinger ve Storb ile birlikte allojeneik kök hücre transplant ekibinde yer almıştır. Seattle ekibi dünyada ilkler arasında bulunan ve dokusu tam uyumlu kardeşlerden rhG-CSF ile toplanmış kök hücrelerin kullanımı ile allojeneik kök hücre naklini başarılı bir şekilde gerçekleştirmiştir. Bu Fred Hutchinson Cancer Center daki ilk allojeneik kök hücre nakli çalışması olup diğer 2 merkezdeki (MD Anderson ve Kiel-Almanya) ilk uygulamalarla beraber Blood dergisinin aynı sayısında 3 ayrı makale olarak dünyada ilk kez yayınlanmıştır (Blood vol 85, pp 1655-1658,1995) (Bu makale bugüne kadar toplam 473 sitasyon almıştır). Bu çalışma korkulan yada beklenenin tersine dokusu tam uyumlu kardeşler arasında allojeneik kök hücre naklinin mümkün olduğuna ve kabul edilebilir bir oranda akut graft-versus-host hastalığına sebep olduğunu göstermiştir. Bu çalışmayı takiben aynı ekip bu konudaki çalışmalarına devam ederek CD34+ hücrelerin pozitif seleksiyonunuda içeren bir dizi çalışma yaparak yayınlamışlardır (Blood vol 88, pp 2794-2800, 1996; Blood vol 88, pp 4132-4138, 1996). Bu çalışmaların evrensel bilime ve insanlığa 2 önemli katkısını şöyle sıralayabiliriz: a) Bu çalışmalardan sonra allojeneik kardeş donörlerin anestezi ve ameliyathaneye gitmeleri ortadan kalkmış ve vericilik daha kolay ve stressiz bir işlem olmuştur b) Ayrıca allojeneik kök hücre transplantlarından sonra graftın tutması kemik iliğine göre daha erken olduğundan transplant sonrası hastanede kalma süresi kısalmış ve bununla orantılı olarak hastane masraflarıda azalmıştır.
  • Dr. Demirer ve Dr. Bensinger multiple myelomada yapılan en büyük sinjeneik kök hücre transplant serisinide yayınlamışlardır (Bone Marrow Transplant vol 18, pp 527-531, 1996). Bu önemli bir çalışma olup multiple myelomada ikiz kardeşler arasında yapılan kemik iliği yada kök hücre nakillerinde nüks oranlarının, beklenildiğinin tersine, azalmadığını göstermiştir. Bu çalışma gösterdiki multiple myelomalı hastalarda otolog kök hücre nakli sonrasında görülen nüksler myeloma hücresi ile kontamine olmuş kök hücrelerin infüzyonundan ziyade kemik iliğinde geriye kalan reziduel hastalığın eradike edilememesinden kaynaklanmaktadır. Buda göstermektedirki multiple myelomalı hastalarda otolog kök hücre naklinin daha başarılı olabilmesi için daha efektif hazırlama rejimlerine ihtiyaç vardır.
  • Dr. Demirer Türkiyede yaptığı bir çalışmada CD41+ ve CD42+ hücrelerin allojeneik kök hücre nakli yapılan hastalarda engrafmana etkisini göstermiş ve bu çalışma Journal of Clinical Apheresis ‘de yayınlanmıştır. Yine adayın kök hücre mobilizasyonu için kemoterapiyi takiben kullanılan rhG-CSF in farklı dozlarının peritransplant morbiditeye etkisini inceleyen çalışması ‘British Journal of Haematology’ de yayınlanmıştır. Bu çalışma bildiğimiz kadarı ile kemoterapiyi temel alan kök hücre mobilizasyon rejimlerinde rhG-CSF in farklı dozlarının etkisini inceleyen ilk çalışmadır. Bu yayınımızın önümüzdeki 4 yıl içinde çok sayıda atıf almasını bekliyoruz. Dr. Demirer’in yaptığı ve otolog transplant sonrası rhG-CSF kullanımının peritransplant morbiditeye etkisini inceleyen bir diğer çalışmasıda yine ‘British Journal of Haematology’ de yayınlanmıştır.
  • Adayın Türkiyede yaptığı ve değinilmesi gereken önemli bir hizmet Sağlık Bakanlığına bağlı Ankara Numune Hastanesinde 1999 yılı sonunda kurduğu kemik iliği transplantasyon merkezidir. Çağdaş donanımı, eğitilmiş personeli ve 11 aktif transplant yatağı ile ülkemizin en büyük kemik iliği transplant merkezidir. Bu merkezde 22 ay gibi kısa bir sürede toplam 110 nakil gerçekleştirilmiş olup bunların 40 ı allojeneik ve 70 i otolog kök hücre naklidir. Otolog nakillerde ünitenin transplanta bağlı mortalite oranları % 5 in altında olup toksik ölümler % 2 nin altında gerçekleşmiştir. Bu rakamlar gelişmiş ülkelerdeki transplant merkezlerinin başarıları ile eşdeğerdir. Bu unite 4 Temmuz 2001 tarihinde EBMT tarafından Harvest Centre, Autologous Transplantation ve Allogeneic (including Unrelated) Transplantation’lar için akredite edilmiş olup kurulduğundan itibaren ülkemizde EBMT tarafından en kısa sürede akredite edilen transplant ünitesi olmuştur.
  • Dr. Demirer kemik iliği transplantasyonu konusunda bir çok çalışma yapmış ve ilk, ikinci, üçüncü veya ko-otör olarak alanında makaleler üretmiştir. Bu nedenle Fred Hutchinson Cancer Center da kendisine “ En İyi Klinik Araştırma Ödülü “ verilmiştir. Dr. Demirer ayrıca ülkemizde 1998 yılında verilen “ Roche Hematoloji Ödülü “ birincisi olmuştur. Dr. Demirer’in kemik iliği transplantasyonu alanında yaptığı çalışmalar ile ilgili yayınları kısa zamanda 2863 sitasyon almayı başarmıştır. Adayımız 1999 yılında davet ile kemik iliği transplantasyonu alanında 2 önemli dergi olan İngilterede yayınlanan 'Bone Marrow Transplantation' ve Amerikada yayınlanan 'Journal of Hematotherapy & Experimental Cell Research' un editorial boarduna danışman olarak girmiştir. Dr. Demirer Allojeneik ve otolog transplantlarda kök hücre mobilizasyonu ve graftın tutmasına etki eden başlıca faktörler konularında yaptığı üstün nitelikli uluslararası yayınları nedeni ile 2002 yılı TÜBİTAK Bilim Ödülü’nü almıştır.
  • Dr. Demirer’in en önemli başarılarından birisi EBMT Solid Tümör çalışma grubuna (Solid Tumors Working Party) başkan seçilmesidir. Mart 2001 de Hollandanın Maastricht şehrinde yapılan seçimde Avrupadaki transplant merkezleri oy kullanmıştır. Bu seçimde Dr. Demirer ve tanınmış İrlandalı Onkolog Dr. Crown aday olmuşlar ve Dr. Demirer 61 e karşın 100 oy ile seçimi kazanmıştır. Böylece ülkemizden ilk kez bir bilim adamı EBMT çalışma grubu başkanı olmuştur. Dr. Demirer bu nedenle ayrıca EBMT nin 10 konsey üyesinden birisidir. Dr. Demirer başkan olduktan sonra İtalyanın Ravenna şehrinde bulunan Solid Tümör Kayıt (Registry) merkezini Ankara ya taşımıştır. Bir sekreteri ve istatistikçisi olan bu merkez İbn-i Sina Hastanesinde 2001 ile 2007 yılları arasında faaliyet göstermiştir. Dr. Demirer ayrıca Haziran 2001 de Almanyanın Frankfurt şehrinde yapılan EBMT konsey toplantısında FECS (Federation of European Cancer Societies) asil üyeliğine seçilmiştir. Bilindiği gibi FECS Avrupadaki bütün kanser dernekleri ve federasyonlarını bünyesinde toplayan çok önemli ve en üst bir kuruluştur. FECS bünyesinde ESMO, ECCO, EORTC, ESTRO, SIOP ve EBMT gibi çok önemli organizasyonlar bulunmakta olup Dr. Demirer 8 asil üyeden birisi olmuştur.
  • Dr. Demirer, özellikle solid tumor alanında yaptığı çalışmalar ile Avrupa da dikkat çekmiş ve kısa zamanda EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) Solid Tümör Çalışma Grubunun (STWP-Solid Tumors Working Party) en aktif üyelerinden birisi olmuştur. Dr. Demirer 2001-2007 yılları arasında EBMT solid Tümör Çalışma grubu başkanı olarak 9 adet prospektif ve 17 adet retrospektif çalışmanın koordinatörlüğünü başarı ile yürütmüş ve bilimsel makaleleri önemli tıp dergilerinde yayınlatmıştır. Meme, over, böbrek , kolon ve sarkomlar gibi solid tümörlerde allojeneik mini nakillerin etkinliğini inceleyen çalışmalar yayın için sunulmuştur.
  •  Bilindiği gibi meme kanserlerinin henüz küratif bir tedavisi yoktur. Özellikle yüksek riskli erken evre meme kanserleri ile metastatik meme kanserlerinde yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinin etkinliğini değerlendirmek amacı ile yapılan çok sayıda prospektif randomize çalışmaya rağmen kesin bir sonuca ulaşılamamıştır. Dr. Demirer EBMT solid tümör çalışma grubu adına ABD nin Houston kentindeki MDACC ile işbirliği yaparak uluslararası bir meta-analiz çalışma grubu (International Task Force) oluşturmuştur. Gerek adjuvan gereksede metastatik meme kanserlerinde çalışma yapan bütün uluslararası araştırmaların sorumlularından dataları toplayıp meta-analiz yapmak için MD Anderson Kanser Merkezindeki İstatistik bölümünde havuz yapmayı başarmıştır. 2005 yılının başında başlayan meta-analiz halen devam etmekte olup prospektif çalışmaya katılan adjuvan meme kanserli yaklaşık 5000 hasta ile metastatik kanserli yaklaşık 1800 hastayı kapsamaktadır. Bu meta-analizin sonuçları meme kanserli hastalardan hangi subgrubun kök hücre tedavilerinden yararlanacağına ışık tutacaktır

Özet olarak Dr. Demirer’in Kök hücre transplantasyonu bilimine katkıları:

  1. Allojeneik ve otolog kök hücre mobilizasyonuna etkili faktörlerin belirlenmesi ve kök hücre mobilizasyonunun optimize edilmesi
  2. Graftın başarılı bir şekilde tutmasında CD34+ hücrelerin ve bunların sayılarının öneminin gösterilmesi ve transplant öncesi CD34+ hücre toplanmasında hedef hücre sayısının belirlenmesi
  3. Taxane grubunu siklofosfamid ile kombine ederek yeni bir mobilizasyon ve sitoredüksiyon rejiminin geliştirilmesi, taxane grubu kemoterapotik ajanların kök hücreleri başarılı bir şekilde mobilize ettiğinin ve bu şekilde toplanan hücrelerden oluşan graftın hızla tuttuğunun gösterilmesi
  4. Rekombinant human granulosit-koloni stimule eden faktorler (rhG-CSF) ile dokusu tam uyumlu kardeşlerden toplanan kök hücrelerin naklinin mümkün olduğunun ve böyle bir transplantta akut graft-versus-hastalığının kabul edilebilir bir oranda olduğunun gösterilmesi.
  5. Meme, böbrek ve over kanserleri ile sarkomlar gibi solid tümörlerde azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri ile yapılan allojeneik mini nakil tedavilerinin etkinliğinin incelenmesi için yapılan EBMT çalışmalarına önderlik yapması
  6. Meme kanserlerinde yüksek doz kemoterapi ve otolog kök hücre naklinin etkinliğini meta-analiz ile değerlendirmek için uluslararası bir çalışma grubu (International Task Force) oluşturması.